在急诊室中疑似脓毒症患者抗生素用药延迟与

翻译：励佳妍校对：季春莲

摘要

目的：抗生素的快速给药是脓毒症治疗的基石，但抗生素的确切用药时间仍不明确。本研究通过量化抗生素用药时间间隔，评估急诊室中疑似脓毒症病人抗生素用药延迟与院内死亡率之间的关系。

研究设计：回顾性队列研究

研究场所：年至年美国南部12家医院

研究患者：纳入12家急诊室共名疑似脓毒症患者。

研究方法和主要研究结果：将抗生素使用分为两个阶段：急诊室分诊到抗生素医嘱开立时间（识别延迟）和抗生素医嘱开立到药物输注时间（给药延迟）。使用广义线性混合模型（GLMMs）评医院死亡率之间的关系。急诊室分诊到抗生素使用的中位时间是3.4小时（四分位差，2.0-6.0小时），再分为中位时间为2.7小时（四分位差：1.5-4.7h）的识别延迟（急诊室分诊后到抗生素医嘱开立时间）和中位时间为0.6小时（四分位差：0.3-1.2h）的给药延迟（抗生素医嘱开立到输注时间）。对其他危险因素进行调整后，结果显示识别延迟与给药延迟均与院内死亡率相关，但在与无延迟组进行成对比较时发现，6小时的识别延迟或1.5小时的给药延迟对患者的死亡率影响没有显著差异。

结论：识别延迟与给药延迟都与院内死亡率增加相关，但仅限于长时间的延迟。这些结果表明这两个指标对于衡量和改善疑似脓毒症患者预后可能很重要，但不支持少于1小时的目标用药时间。

关键词

抗生素；急诊室；死亡率；质量衡量；脓毒症

前言

抗生素的快速给药是疑似脓毒症患者治疗的基石。回顾性和前瞻性数据表明，当疑似脓毒症患者在急诊科室(ED)分诊或出现器官功能障碍或感染性休克后，每延迟1小时使用抗生素，不良结局的几率就会增加3-7%。基于这些数据，年更新的拯救脓毒症运动（SCC）指南推荐脓毒症患者初始抗生素使用应在急诊室分诊后的1小时之内。医疗保险和医疗补助服务中心严重脓毒症/感染性休克早期集束化管理(SEP-1)的核心质量衡量标准规定，在患者确诊脓毒症后3小时内应接受抗生素治疗。

尽管对于疑似脓毒症患者及时给予抗生素是一种明智的策略，但是对于所有患者在诊断脓毒症后1小时内给予抗生素的可行性和合理性仍充满争议。此外，目前尚不清楚从急诊室分诊到抗生素给药时间是否是用于衡量和制定目标的最佳时间间隔。美国传染病学会（IDSA）提出的另一建议是：“尽量缩短每次感染性休克的抗生素医嘱开立及抗生素输注的时间间隔”。事实上，一些数据表明，抗生素从医嘱开立到输注的延迟很常见，并且与患者死亡率增加相关。更进一步来说，从急诊室分诊到抗生素医嘱开立的时间延迟也就是脓毒症识别延迟是抗生素延迟使用的最主要因素。临床医师对脓毒症的识别延迟和抗生素的输注延迟均导致患者抗生素用药延迟，因此本研究拟探讨其各部分延迟对患者住院死亡率的影响。

方法

研究设计

本研究对来源于美国东南部大型医疗保健系统中12所医院数据进行回顾性研究。在研究期间，制定了一个多维度的脓毒症识别及治疗方案，其中包括医护人员培训、脓毒症特定的诊疗措施、质量保证审查和脓毒症某些环节的协调部署。该研究已通过卡罗莱纳医疗中心机构（是不是伦理）审查委员会批准(机构审查委员会编号08-17-03E)。

病人筛选

本研究纳入在年1月至年9月于急诊室就诊并拟疑似脓毒症收住入院的成年患者（≥18岁）。“疑似脓毒症”需满足以下条件：1）有感染征象；2）有器官功能衰竭表现。对于感染的处理我们要求：1）在急诊室分诊后12小时内使用抗生素；2）在分诊后48小时内进行细菌学培养。器官功能障碍诊断参考美国疾控中心制定的成人脓毒症事件序贯器官衰竭评估标准(eSOFA)诊断标准。以6小时内满足一项或多项eSOFA诊断标准提示患者存在器官功能障碍（不考虑患者器官功能基线水平）。我们的目标是确认统一的入组标准，以便确定研究暴露及随访开始的时间。

研究的主要结果是院内死亡率，同样纳入出院至临终关怀院的患者。主要的暴露因素包括识别时间（急诊室分诊至抗生素医嘱开立时间）和给药时间（抗生素医嘱开立至抗生素输注时间）。而识别时间及给药时间从电子病历记录中获取。

统计学分析

总结样本的人口统计学和临床特征，符合正态分布的变量采用均数（SD）表示、非正态分布的连续变量用中位数表示（四分位间距IQR），分类变量的计数采用百分比表示。为医院不同观察结果之间的潜在相关性及存在于同一个患者多次就诊之间的相关性，采用广义线性混合模型（GLMMs）构建抗生医院死亡率之间关系模型。由于模型中的因变量是二分类变量，因此我们使用logit回归模型和方差分析。

采用广义线性混合模型生成与成对比较相对应的优势比(OR)，使用Dunnett’法得出多重比较的可信区间（CIs）。我们采用相同方法进行亚组分析：1）出院时有脓毒症诊断代码的患者亚组；2）符合疑似感染性休克诊断标准（即MAP＜65mmHg和血清乳酸水平2mmol/L）的患者。使用SAS企业指南7.1进行所有分析。所有显著性检验都是双侧检验的，p值小于0.05具有统计学显著性。

研究结果

患者特征

该队列共纳入名就诊于急诊室的疑似脓毒症患者。表1显示该队列的描述性结果。表2显示主要暴露因素的变量值。从急诊室分诊到抗生素输注的中位时间为3.4小时（IQR，2.0-6.0小时），这部分时间包括中位时间为2.7小时（IQR，1.5-4.7小时）的识别延迟时间（从急诊分诊到医嘱开立时间）和中位时间为0.6小时（IQR，0.3-1.2小时）的给药延迟时间（从抗生素医嘱开立到输注时间）。

Figure1显示了广义线性混合模型的结果。医院死亡率相关（p0.01）,成对比较显示识别时间延迟1-3小时和3-6小时对院内死亡率影响不显著。但相较于＜1小时的识别时间延迟，识别时间延迟＞6小时组患者住院死亡率增加（OR,1.21;95%CI,1.0–1.46）。给药时间的延迟也与院内死亡率有显著相关（p0.01），成对比较显示医嘱开立到抗生素输注时间在1.5-2h(OR,1.35;95%CI,1.07–1.71)和2-2.5h(OR,1.51;95%CI,1.14—2.00)组的患者院内死亡率是高于给药间隔时间小于0.5h组。

有（37%）就诊人次出院诊断为脓毒症，有（15.3%）就诊人次患者满足疑似感染性休克的诊断标准。用相同的方法对亚组进行分析，得出了与整个队列研究相同的结果（见SupplementalTable1）。在感染性休克的组中，我们发现总的延迟时间（p=0.21）以及识别延迟时间（p=0.17）与院内死亡率没有明显相关，但给药延迟时间与死亡率相关（p=0.02）（见SupplementalTable2）。

讨论

根据脓毒症指南推荐，脓毒症治疗的关键点在于及时给予合适的抗生素。但对于应该如何衡量和最小化抗生素用药时间并没有达成共识。为了更好的了解抗生素介入时间与患者预后的关系，并解决抗生素及时给药的复杂问题，我们人为地将抗生素介入分为两个时间节点：急诊室分诊至抗生素医嘱开立时间（识别时间）和抗生素医嘱开立至抗生素输注时间（给药时间）。

本研究提供了关于疑似脓毒症患者使用抗生素的延迟时间的结果。专家建议聚焦于最小的给药时间（抗生素医嘱开立至药物输注的时间），因为该时间与死亡率相关并涉及具体的“零时间”概念，是医院可以直截了当去改进和优化的流程。事实上，我们发现了给药时间延迟和疑似脓毒症患者的死亡率之间的联系。然而，给药时间延迟仅仅占据了总延迟时间的1/5，而识别延迟时间占据了总延迟时间的4/5。识别时间同样与院内死亡率相关，当识别时间大于6小时时，相较于识别时间小于1小时的组别其死亡率将会增加21%。因此，仅将给药时间作为疑似脓毒症患者的质量衡量标准可能会错过改善患者预后的机会。值得注意的是，在疑似感染性休克的患者中，仅发现给药时间延迟与其死亡率相关，这可能是因为对于这些病情更为严重的患者，临床医师能较早识别并且更及时使用抗生素。

更重要的是，我们的结果评估和实验设计没有对延迟少于6小时与1小时带来的危害进行比较，这表明对于疑似脓毒症患者，从急诊室分诊到用药时间＜1小时的目标可能过于激进。该结果支持SSC修改他们的指南建议：提倡在诊断脓毒症后1小时内使用抗生素而不是在急诊分诊后1小时。由于近40%最初接受脓毒症治疗的患者最终可能为其他疾病，我们研究结果表明，在使用抗生素之前对疑似脓毒症患者适当延长识别时间是合理的。此外，我们的研究结果也支持了IDSA的立场：对所有脓毒症高危可能的患者过早使用抗生素增加了抗生素过度的使用，且没有明显的益处。

本次研究与以往研究的不同之处在于，该研究表明在脓毒症患者中抗生素给药时间与院内死亡率的关系。这可能是由于我们与其他研究的病例组合存在差异，早期应用抗生素的获益可能因疾病的不同严重程度而异。我们发现在脓毒症的患者和感染性休克患者结果相似。此外，我们的发现可能代表了医疗系统中一个成熟的高效的脓毒症治疗路径中的天花板效应。尽管这些因素并不能说明更短时间的抗生素延迟与死亡率之间的相关性，但是，本研究与先前研究存在着一个重要的区别，即：本研究的抗生素延迟时间与死亡率之间相关性是在对混杂因素进行校正后直接评价而得出来的，而不是应用含有未校正混杂因素的长时程抗生素延迟（将识别延迟与用药延迟两个时程作为一个整体）来评价抗生素延迟时间与死亡率之间相关性。使用这些混合估计值得出的“每个小时都重要”的结论具有误导性，因为在最初识别延迟的几小时中，模型取平均最小或缺失的每小时的死亡率，因为长时间延迟后死亡率才大幅度增长的。

本项研究有以下一些优势。我们特意选择了“疑似脓毒症”队列，来模拟接受初始抗生素治疗建议的人群。这对于在临床实践中掌握抗生素的实际效果至关重要。研究仅包括最终被认为患有脓毒症的患者（例如，使用诊断代码或需要多天抗生素给药），而忽略了抗生素使用对最终诊断为其他疾病的疑似脓毒症患者造成的隐匿的或有害的影响。我们评估了抗生素使用用药时间和死亡率之间的离散关联而非线性关联，以避免人为的每小时关联。我们特意选择了可能的混杂因素:1)与暴露利益相关，2)引起或促成利益结果，3)不存在于暴露和结果之间的因果关系，避免发生在抗生素暴露下游的变量调整，这些变量可能代表媒介而不是混杂因素。

本研究也存在明显的局限性。首先，本研究中所观察到的相关性可能与残余混杂有关。因为重要的混杂因素可能在这些观察数据中没有得到充分的解释。其次，尽管我们特意选择了潜在的干扰因素，但在抗生素延迟时间和死亡率之间仍有很多复杂和不确定的因素存在，这会使得本研究结果受到一定的挑战。再次，我们的分析数据来源于同一医疗保健系统的12医院，系统共有的组织因素可能会限制其通用性。第四，我们基于广泛的临床标准对疑似脓毒症患者进行评估，但我们对感染性休克患者的分析是对较小队列的二次分析。因此，读者在将抗生素药物应用于感染性休克患者中需谨慎，因为抗生素延迟使用的后果可能更为严重。

结论

识别延迟和给药延迟都会导致对疑似脓毒症患者的抗生素用药延迟。在本研究中，两个时间间隔的延迟都与患者的院内死亡率增加有关。但这种关联仅与更长的延迟有关。这些结果表明，以上两个指标对评估和改善疑似脓毒症患者预后可能很重要，但不支持对疑似脓毒症患者的1小时抗生素给药目标。

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