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摘要
临床上使用儿茶酚胺类药物提高心输出量和血压，最终旨在恢复/改善组织灌注。儿茶酚胺类药物可有效改善局部脏器灌注、增加心输出量与灌注压，并且不会对微循环产生负作用。使用正性肌力药前需优化心脏前负荷。替代方法是适当低血压、优先保证器官基本灌注尽量减少血管加压药用量，保证器官储备；或者优先考虑中等剂量的血管加压药与血管舒张药联合使用改善微循环。本文将对儿茶酚胺和其他药物改善脓毒性休克组织灌注的利弊进行讨论。
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引言
无论休克原因如何，其特征主要是组织灌注减少，并伴有细胞代谢异常。休克复苏的基础是通过恢复重要器官灌注，确保足够的心输出量、改善微循环。可采取的措施包括补液、血管活性药和正性肌力药的使用。但是，任何一种干预措施都有一定的副作用，液体过量会增加患者死亡风险，液体正平衡主要归因于液体出量减少（主要是利尿），而幸存者和非幸存者的输液总量并没有差异。因此，不能将疾病严重程度与液体平衡直接区分开。然而，避免过多补液是合理的。推荐使用血管活性药物作为补液治疗的序贯治疗。儿茶酚胺类血管加压药物和正性肌力药可挽救生命，但也有副作用，以心动过速、心律失常以及代谢异常、发热和免疫效应等不良反应为主。此外，具有升压效应的儿茶酚胺类药物可能引起血管过度收缩、组织灌注不足。
但是，非肾上腺类血管升压药也有不良反应，因此，从肾上腺素能药物转换为非肾上腺素能血管加压药并非总是最佳选择。非儿茶酚胺类正性肌力药也有不良反应，包括心动过速、肢端坏死或内脏缺血。因此，治疗重症患者的难点在补液、肾上腺素能和非肾上腺素能升压药与正性肌力药之间找到适当的平衡。在本文中，我们将着重讨论脓毒性休克治疗过程中儿茶酚胺类药物使用剂量、优化组织灌注的可能性。
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调控灌注压
低血压的严重程度和持续时间与不良预后相关。应及时合理地使用血管加压药，因为休克晚期使用血管加压药似乎会增加死亡风险。
补液可以增加灌注压，但是这种作用是间接的，因为它是由心输出量的增加所引起的，并且要求适当的血管张力（Fig.1）。动脉弹性测量（在一个呼吸周期内的动脉压变化除以每搏量变化）可用于预测补液的反应，但在临床实践中并不容易实施。理想情况下，应该获得独立于动脉波形的每搏心输出量的测量值，避免使用动脉波形导出脉搏压和每搏心输出量。由于方法的局限性，故临床不常规使用。在实践中，大多数医生通过补液试验评估灌注压随输液量增加的改变程度。尤其在正常心率或心动过速、舒张压低的患者中可以用舒张压表示血管张力变化。这一发现提示血管张力降低，输液不能增加灌注压。因此需要给予血管加压药。
血管加压素会改善组织灌注吗？增加灌注压并不等于增加组织灌注。首先，达到自动调节阈值后，灌注压进一步增加不会增加器官灌注。其次，血管收缩药可收缩小动脉，从而减少微血管灌注。在健康状况下，去甲肾上腺素和加压素均会减少微血管灌注。因此，灌注压增加对组织灌注结果可能取决于其对器官血流、微血管灌注潜在益处与负作用之间的平衡；影响因素包括缺乏液体复苏或腹压升高等。评估重症患者组织灌注不足的因素并不容易，因为它需要在纠正低血压之前完成测量。严重低血压性脓毒性休克患者给予去甲肾上腺素会增加心输出量，涉及机制包括增加心脏收缩力、心脏前负荷和冠状动脉灌注。血压和心输出量的增加与乳酸水平的降低有关。一项针对14例脓毒性休克的研究中，去甲肾上腺素治疗严重低血压可使平均动脉压（MAP）从mmHg增加到mmHg，并可增加其中12例患者的尿量、肌酐清除率。尽管证据有限，但这些结果表明，去甲肾上腺素在纠正严重低血压时可改善组织灌注。然而，血管加压药的作用周期较短，其益处可能会随着时间而消失。此外，不同患者之间的最佳灌注压可能会有所不同。
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优化心输出量
在保证最低组织灌注压后，应考虑优化心输出量以改善组织灌注。但是，调节心输出量并不是目标。心输出量根据代谢需要而波动，因此很难确定理想的心输出量值。因此，不需要以特定心输出量值为调节目标，而是要动态评估患者心输出量。根据ScvO2和组织灌注评估心输出量，增加心输出量需要采取以下步骤（Fig.2）。
1、优化液体前负荷反应性好患者的治疗。对补液无反应、液体过负荷都会导致患者不良预后。使用动态的液体反应性参数可以识别对补液有反应的患者。补液只能在脓毒症最初24h内改善微血管灌注。而在少数患者中，即使心输出量进一步增加，快速补液仍不能改善微血管灌注。因此，在脓毒症早期阶段，补液可以改善微血管的灌注，但改善微血管灌注所需的最佳液体量仍未确定。
2、对心脏收缩力受损、心输出量不足、组织低灌注的患者考虑使用正性肌力药。肾上腺能正性肌力药可通过增加心输出量恢复/改善组织灌注。首先，这意味着局部器官灌注将随着心输出量的增加而增加。在脓毒性休克患者中，多巴酚丁胺增加心输出量与肝脏或脑灌注，对其他器官的影响尚待研究。
重要的是，使用正性肌力药之前需要保障心脏前负荷。
最后要考虑的是改善心脏后负荷。虽然一方面可以考虑增加MAP以增加灌注压，但MAP的增加也会增加左心室后负荷、损害心功能，从而影响心输出量，尤其在脓毒症休克心肌抑制患者中表现更明显。
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复苏目标
复苏的目标包括改善灌注压和纠正组织灌注不足等各种指标。
最佳的血压目标值是什么？Varpula等人在名脓毒性休克患者的研究中发现，当MAP阈值低于65mmHg时，即使持续的时间较短，死亡率会增加；而MAP阈值介于65-85mmHg时，死亡率和持续的时间之间没有关联。总之，大多数研究支持MAP阈值约为65mmHg。
但是，最佳MAP阈值仍需要个体化评估。在一项评估MAP阈值为65–70和80–85mmHg的干预性试验中，未观察到生存率之间的差异。不同的MAP目标对组织灌注不足和器官功能的各种指标有不同的影响。因此，拯救脓毒症运动指南建议：最初MAP目标为65mmHg仍然有效。在特定的患者中，可以考虑较高的MAP，但应仔细评估将MAP升高至65mmHg以上的效果，如果患者对升高MAP无反应，则应考虑较低的MAP阈值。
组织灌注指标包括心输出量、中心性静脉血氧饱和度（Scvo2）、混合静脉血氧饱和度(SvO2)、静脉-动脉PCO2差异（PvaCO2）、皮肤花斑和毛细血管再充盈时间、血乳酸水平和尿量。虽然心输出量是组织灌注的主要决定因素，但无具体的目标值。但是，要确保增加心输出量的有效干预措施，以防止液体过多、无效输液和正性肌力药的风险。
SvO2低于70％持续的时间延长会增加死亡风险,但实验的结果并不一致。但ScvO2持续低水平与不良预后相关。因此，即使质疑目标导向治疗的效果，ScvO2仍可用于解释血流动力学数据，尤其是心输出量是否充足。
尤其是当ScvO2接近正常范围时，PvaCO2还用于识别组织低灌注。尽管PvaCO2具有很强的预测价值，但尚未在大规模随机对照研究中检验其指导复苏的效能。组织灌注的临床表现，例如皮肤花斑、体温或毛细血管再充盈时间也提供了重要的信息，但是尚未被用于评估治疗目标。
乳酸是需氧量和实际耗氧量之间平衡的极好标志，虽然血乳酸水平的升高一直与死亡率的升高有关，但其升高仍不能确定是否来源于缺氧。已发生休克的最初几小时内乳酸主要来自低氧血症，但是低氧血症、高乳酸血症的患者随时间延长比例下降，因此大多数高乳酸血症患者在24h时是非低氧血症来源的。乳酸水平每2h降低20％、持续8h时，死亡率显著降低。但是，肝功能受损的患者中乳酸降低缓慢。因此，目标化的降低乳酸听起来是合理的，但应与组织灌注不足的其他标志物结合使用。因此，许多指标可用于评估组织灌注不足，但似乎没有一个指标优于其他指标，而且对于大多数指标而言，很难有一个预定的目标值。
因此，以改善多个指标（即ScvO2+PvaCO2+乳酸盐+皮肤灌注）为目标来指导复苏，是明智的做法，但也要认识到复苏后某些指标可能无法迅速改善。
目前微循环评估尚未成为日常临床评估的内容。脓毒症中微循环严重程度与不良预后有关。当前由于缺乏针对微循环的治疗干预措施、在某些情况下难以将手持式显微镜应用于舌下区域，因此使用受限。但PvaCO2似乎是微血管灌注的良好替代指标，至少可以解决一部分局限。
最后，应根据时间考虑不同的阈值。在全球范围内，将休克的治疗分为四个阶段：紧急抢救，合理优化，稳定病情和降阶梯治疗。治疗和目标应根据不同阶段进行适当调整（图2）。
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使用何种血管加压药？
使用去甲肾上腺素增加灌注压会产生不同的效果。去甲肾上腺素可纠正严重低血压、改善器官功能。然而，MAP从65mmHg增加到75/85mmHg涉及多种效应。其次，儿茶酚胺类药物可能对微循环没有负面影响。
与去甲肾上腺素相比，肾上腺素的使用可引起内脏灌注不足；尤其常见于心源性休克。肾上腺素的使用量与顽固性休克发生率、死亡率增加的趋势有关。尽管去甲肾上腺素和多巴胺的局部作用没有差异，但多巴胺的不良反应和死亡风险更大。因此，去甲肾上腺素被认为是一线血管升压药。
从理论上讲，应当考虑使用非肾上腺素升压药。血管加压素衍生物以及血管紧张素的作用与去甲肾上腺素相似。在常规剂量下，去甲肾上腺素和血管加压素的作用没有差异。然而，高剂量的血管加压素衍生物可能引起肢端坏死和内脏灌注不足。
通过低血压优先保证重要器官的灌注的基础，目的是最大程度地减少血管加压药的使用；或者可以考虑中等剂量的血管加压药（旨在保持器官灌注）与血管扩张药联合使用，以改善微血管灌注。研究发现，硝酸甘油可改善部分脓毒性休克患者的微循环。然而，为了降低低血压的风险，需要硝酸甘油与液体快速输注治疗同时实施，因此不能排除液体快速输注对改善微循环灌注的影响。选择性作用于非灌注血管的血管舒张剂显示出较好的效果，但仍缺乏临床证据。
为了增加心输出量，多巴酚丁胺是首选药物。它的特点是半衰期短，在常规剂量下副作用最小。在脓毒性休克患者中，多巴酚丁胺增加氧输送，而对MAP的影响最小。在大多数情况下，心输出量的增加与每搏输出量的增加有关。另外，当使用高剂量的β-肾上腺素药时，大多数情况下都要
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