当前位置： 中毒性休克 > 饮食保健 > 脓毒症和脓毒性休克中液体复苏和血管活性药
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脓毒症和脓毒性休克的病理生理学
脓毒性休克被认为是一种医疗紧急情况，需要及时使用抗生素进行干预和复苏努力，以降低致命性后遗症的风险。脓毒症被定义为由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，而尽管进行了充分的液体复苏，但仍会发展为持续性低血压状态和低灌注（乳酸2mmol/L）的脓毒症被定义为脓毒性休克。脓毒症和脓毒性休克的发病机制复杂且多因素，但是脓毒症到脓毒性休克的不同血流动力学/病理生理学差异对药物干预具有重要意义。脓毒症的初始阶段的特征是继发于对感染的深刻全身炎症反应的低血压。炎性细胞因子诱导外周血管舒张和内皮屏障损伤，导致全身血管阻力降低和心输出量代偿性增加，以维持器官灌注。随着脓毒症进展为脓毒性休克，与早期阶段相比，低血压表现和由此产生的终末器官功能障碍的机制不同。在脓毒性休克中，血管平滑肌反应性几乎完全丧失，继发于对儿茶酚胺和加压素等内源性血管收缩剂的反应受损。此外，脓毒性休克会导致特征性细胞因子和微血栓介导的内皮损伤，导致血管通透性增加和毛细血管渗漏。因此，血流的这种改变会导致第三间隙、器官/组织水肿、器官灌注不足和随后的终末器官功能障碍和死亡。最后，氧需求的长期增加和氧输送减少会导致心肌细胞损伤和心肌收缩力降低。脓毒症引起的心脏功能障碍可以表现为急性心力衰竭，通过超声心动图检查的射血分数降低来确定。因此，考虑到内源性血管加压药反应性降低、内皮损伤、血管渗漏和心功能不全之间复杂的相互作用，脓毒症和脓毒性休克的管理可能会随着时间的推移而变化。药物治疗在脓毒症血流动力学病理生理学的调节
拯救脓毒症运动指南特别推荐用晶体静脉输液(IVF)用于脓毒症，通过“积极的液体冲击来恢复平均循环充盈压”。对于非晶体IVF，仅建议对需要大量晶体的脓毒症和脓毒性休克患者使用白蛋白。简单地说，IVF被理论化为在存在相对血容量不足的假设下增加心输出量(CO)，并假设可以改善血管壁张力、全身充盈压和静脉回流。然而，据估计只有50%的脓毒症患者表现出这种反应，这表明许多患者可能需要额外的治疗来充分支持器官灌注。尽管进行了充分的IVF复苏，仍有大约15%的脓毒症患者进展为脓毒性休克。脓毒性休克患者的持续低血压是由于神经激素失衡和交感神经张力失调导致全身血管舒张、心肌抑制和循环功能障碍。血管加压药针对感染性休克中直接潜在的自主神经失调，旨在增加全身血管阻力(SVR)、CO和心率(HR)，以快速恢复器官灌注。血管加压药可分为基于儿茶酚胺和非基于儿茶酚胺的药物，每一种都表现出患者特异性反应。去甲肾上腺素、肾上腺素和去氧肾上腺素都被归类为基于儿茶酚胺的血管加压药。这些药物主要表现出对肾上腺素能受体的剂量依赖性活性，以增加SVR。非儿茶酚胺类血管加压药、血管加压素和血管紧张素II，旨在修复伴随的神经激素缺陷。尽管有生理学原理和使用指南，但关于输液的最佳方法和脓毒症和脓毒性休克中血管活性药物治疗的开始仍存在一些问题。本综述的目的是评估这些药物的生理机制、重要的药理学考虑，并评估围绕这些疗法的当前证据以及这些药物在危重患者中的相互作用。脓毒症和脓毒性休克复苏期的液体
晶体疗法的药代动力学和药效学重症脓毒症人群的液体药代动力学知之甚少，大多数概念都是从术后人群和健康志愿者中推断出来的。输注10-25mL/kg晶体液可增加血浆体积的%和间隙空间的三分之二。尽管受多种因素影响，但一般在大约30分钟内完成向间质的分布。随着容积数量的减少，再分配也会减少，从而增加容积扩张的功效。相对较快的输注速率（例如，40mL/min）比40mL/min的输注速率再分布速度更慢，并且组织水肿的速率增加。当比较10分钟内mL或1,mL的平衡晶体快速输注时，发现1,mL输注在间质中的输注容积百分比显著更高（40%与15%）。此外，随着年龄的增长和基线平均动脉压(MAP)的降低，IVF消除率会减慢。较低的MAP（70mmHg与mmHg）表明间质容积扩张率较高。由于脓毒症的病理生理学，假设脓毒症的间质分布比健康志愿者更大。对IVF推注有反应的患者通常在一分钟内产生最大效果，大约30分钟后恢复到基线血流动力学参数。人体研究表明，输液后CO和中心静脉压(CVP)升高，MAP没有显著变化，只有36%的脓毒症患者在IVF后MAP升高10%。在IVF有反应患者中CVP的升高可能抵消了平均体循环充盈压的升高（体循环充盈压升高被假定用于改善脓毒症的血流动力学），阻止了前向血流的任何增加，同时实际上使SVR降低（从(-)到(-)dyn/s/cm-5,p0.1)。晶体治疗的时机IVF的第一个建议（推荐级别：E）依赖于Rivers试验的单独引用，这是一项对名脓毒症或脓毒性休克患者进行的单中心随机研究。在随后的15年中，围绕“早期”补液的影响和时间的争议不断发展。当前数据仅限于回顾性研究，其中第一项研究调整合并症和抗生素使用后发现未能在脓毒症后3小时内完成30mL/kg静脉输注晶体液与死亡率增加有关（优势比(OR)1.52，95%置信区间(CI)1.03）-2.24)。在纽约(NY)开始国家规定的脓毒症治疗后，Seymour等人发现在入院后24小时内，IVF输液时间与存活率没有差异。在由Levy等人在纽约进行的一项单独的多中心研究中，6小时内对IVF的依从性与院内死亡率降低相关（OR0.79，95%CI0.76-0.83）。然而，这个结果没有根据其他干预措施的依从性进行调整，也没有报告液体输注的总容量。液体治疗的最佳时机仍然未知。鉴于此参数评估的细微差别，例如定义脓毒症发作的时间和脓毒症发作之前的体液状态，不太可能有明确的答案。液体疗法充其量是对那些出现脓毒症和脓毒性休克的患者的短期解决方案，允许患者稳定下来，直到可以提供更直接的循证治疗。比液体治疗的时间更相关的考虑可能是在复苏期间给予的晶体液的总剂量。表1.历年拯救脓毒症指南对液体复苏的推荐年
推荐意见
4
对于怀疑血容量不足（怀疑动脉循环不足）的患者，可以在30分钟内以-0mL晶体液或-mL胶体液的速度进行补液，并根据反应（血压和尿量增加）和耐受性（血管内容量超负荷的证据）重复。[E级]
8
我们建议怀疑血容量不足的患者在30分钟内至少用0mL晶体液或-mL胶体液开始补液。脓毒症导致的组织灌注不足患者可能需要更快速的给药和更大量的液体。
我们建议对疑似血容量不足的脓毒症导致的组织灌注不足患者进行初始补液，以达到至少30mL/kg的晶体（其中一部分可能与白蛋白等效）。一些患者可能需要更快速的输液和更大量的液体。
我们建议，在脓毒症引起的低灌注复苏中，前3小时内至少给予30mL/kg的IV晶体液。[强推荐，低质量证据]
开始快速给药30mL/kg晶体以治疗低血压或乳酸≥4mmol/L（Hour-1Bundle）。
液体疗法的剂量拯救脓毒症运动指南在没有数据支持的情况下，不断增加晶体液治疗的定量建议（表1）。相互矛盾的作者推荐了-ml的静脉快速输液，直到循环不再改善。IVF的剂量建议仍然具有挑战性，因为不存在一个根据经验制定和验证的标准给药时间框架，限制了对目前文献的解释。例如，最近的一项随机试验试图评估脓毒症的"限制性IVF输液"，但限制性定义为头72小时内IVF量≤60mL/kg。然而，当考虑到目前的文献和指南中关于IVF的理由时，这似乎是一个更大的容量和更长的复苏时间，而不是预期的利大于弊。在一项对全国数据库中23,名脓毒症患者的回顾性研究中，第一天的平均液体平衡为4.4升。在所有接受超过5升IVF的患者中，每超过5升1升，死亡率就会增加2.3%（95%CI2.0-2.5%）。机械通气的病人，超过5升每增加一升，死亡率就会增加3.4%或2.0%，这取决于接受或不接受血管加压药治疗。如果只考虑前六小时的治疗，在Rivers试验中，随机化后的IVF量在2.9-3.5升之间，而在当代集束化治疗的试验中，IVF量为1.7-3.3升。在一项评估集束化治疗的的影响的荟萃分析中，17项研究中只有2项报告了所实施的IVF总容量。由于缺乏这种干预措施的细微证据，这仍然是一项高度优先的研究。IVF的选择增加脓毒症运动指南对平衡晶体液或氯化钠复苏做出来同样的推荐。平衡晶体液比氯化钠更符合生理需要，尽管在特定的脓毒症休克患者中，乳酸林格的低渗性和缓冲能力以及浆液蛋白-A中的乙酸盐可能会导致低血压。对危重病人的研究表明，使用平衡晶体液比使用氯化钠溶液（MAKE30）的院内或30天死亡率、AKI或主要不良肾脏事件的风险更低，即使在低液体量（1.5L复苏液）时也是如此。除非存在病人的特定禁忌症，否则在脓毒症和脓毒性休克的IVF复苏中应提供平衡晶体液。正在进行的试验结果可能允许进一步的个性化治疗。在考虑胶体治疗时，基于安全性，即减少肾脏损伤的风险，与其他替代品相比白蛋白是首选的胶体。IVF的风险液体是药物，开处方时应谨慎并仔细考虑治疗的益处和风险。过量输液可导致肺水肿、腹内高压、脑水肿、肾灌注不足和血管充血，这是由于渗入组织间质的透壁液体增加。这种水肿和第三间隙导致下游后遗症，例如氧气输送受损、毛细血管血流量减少和淋巴引流减少，从而导致终末器官灌注不足。这种液体超负荷、毛细血管渗漏、组织水肿和器官功能障碍的级联反应可以解释为什么脓毒症或脓毒症休克患者体液正平衡的结果更差。对超过31,名败血症和/或败血性休克患者的系统评价和荟萃分析表明，24小时内液体摄入量增加的患者死亡风险增加了70%（RR1.70，CI1.2–2.4）。关于不同液体的特定毒性，与人血浆相比，氯化钠含有超生理氯化物浓度。强烈的离子差异会导致代谢紊乱，包括高氯血症和高氯非阴离子间隙代谢性酸中毒。近年来的大量证据表明，继发于过量富含氯化物液体的高氯血症是脓毒症患者AKI、多器官功能障碍和死亡率的独立危险因素。平衡晶体，如血浆和乳酸林格，更好地模拟人血浆的电解质组成，并降低电解质失衡、酸碱紊乱和不良肾脏结局的风险。脓毒性休克复苏期血管加压药
血管加压药选择去甲肾上腺素被推荐为治疗脓毒症休克的一线血管加压药，而一旦单用去甲肾上腺素不能达到预期的MAP目标，则推荐使用其他药物。内源性血管加压素在低血压时迅速上升，作用于血管平滑肌上的V1a受体，通过血管收缩提高血压。在休克的24小时内，大约三分之二的患者血浆加压素浓度急剧下降到4pg/dL以下，导致相对的加压素缺乏，可以通过外源性加压素的给予来恢复。如果最初的去甲肾上腺素单药治疗未能达到目标MAP，则缺乏针对患者的加压素使用建议；然而，那些相对或绝对加压素缺乏的患者在理论上是一个理想的人群。在休克的最初6-12小时内，在去甲肾上腺素的基础上早期加入血管加压素，可能会减少达到目标MAP的时间和对肾脏替代治疗的需求，同时也可能减少心动过速的发生和死亡率（RRT）。根据ATHOS-3试验的结果，血管紧张素II最近被批准用于治疗；然而，这种药物还没有被引入脓毒症指南中。可能有一些亚组能从早期血管紧张素II的启动中获益，如那些经历AKI或急性呼吸窘迫综合征的人，或可预测反应的常用生物标志物（如肾素）；然而，需要进一步调查以阐明真正的效果与虚假的结果。IVF剂量和时间的影响尚未与血管加压素和/或血管紧张素II的启动同时进行评估。血管加压药开始的时间关于脓毒症的最佳血管加压药起始时间尚无共识。以前的拯救脓毒症运动指南推荐包括6小时脓毒症集束化中的血管加压药，建议如果尽管充分液体复苏仍持续低血压，则建议开始使用。然而，年指南更新建议，如果在IVF复苏期间或之后低血压持续存在，为达到MAP≥65mmHg，则将血管加压药作为1小时脓毒症治疗方案的一部分。尽管支持早期启动的文献很少，但这一补充得到了强烈推荐和中等质量的证据。支持早期使用血管加压药的人建议立即开始使用可以防止长期低血压、增加CO、改善微循环血流量、防止液体超负荷的负面后遗症，甚至可以改善死亡率。相反，在缺乏足够的循环血容量的情况下，早期使用血管加压药可能会改善动脉血流量，但不会改善局部血流量，这表明可能会出现氧输送受损和进一步的组织损伤。多项研究观察到早期血管加压药使用与改善结果之间的关联。一项对名患者的回顾性研究发现，去甲肾上腺素使用每延迟1小时，死亡率就会增加5.3%（OR1.39,95%CI1.-1.）。休克开始后2小时开始使用血管加压药导致低血压持续时间更长（6.1小时与4.6小时，p0.）和与开始2小时相比更高的28天死亡率（28.9%与65.2%）。在一项对2,名感染性休克患者进行的多中心、观察性队列研究中，在休克发作后1至6小时开始使用血管活性药物时死亡率最低（46.7%，95%CI43.4-50.1%），与第一小时内相比（49.6%,95%CI45.3–54%)或休克发作6小时后(51.7%,95%CI48.6–54.8%)。另一项针对28个ICU的8,名患者的研究表明，血管加压药延迟与住院死亡率之间存在相关性（调整后的OR1.02/h，95%CI1.01-1.03，p0.），其中最显着的影响是延迟14.1小时(55).在一项对名患者进行的回顾性研究中，在调整抗感染开始时间和其他合并症后，从发现休克开始使用升压药超过6小时与更高的30天死亡率（OR2.9，95%CI1.3-7.0）显著相关。更早使用血管加压药也与更多的72小时无血管加压药时间（34.5对13.1小时，p=0.03）和更短的达到目标MAP的时间（1.5对3.0小时，p0.01）有关。在评估在脓毒性休克复苏中早期使用去甲肾上腺素的II期随机对照试验（CENSER试验）中，较早开始使用去甲肾上腺素的患者（93分钟与分钟，p0.）与延迟启动相比在6小时内具有较高的休克控制率（73.1%，心源性肺水肿（14.4%对27.7%，p=0.）和新发心律失常（11%对20%，p=0.03）的发生率降低。两组之间在0至6小时内的中位IVF容积（2.5与2.6L，p0.33）或28天死亡率（OR0.79，95%CI0.53–1.11）之间没有显著差异。虽然文献一致表明，在休克发作后延迟超过6小时使用升压药会导致更差的结果，但CENSER试验是第一个前瞻性地这样做的试验。血管加压药治疗的剂量根据机构方案，血管加压药可以以基于体重或固定剂量的策略启动。鉴于危重患者的药代动力学和药效学可变，其极端体重仍然是一个挑战。固定剂量血管加压药的理论问题是，非基于体重的方法可能会导致低体重个体的血管加压药过量给药，而肥胖患者的血管加压药剂量不足导致血流动力学稳定时间延长（达到时间，非肥胖3.5小时vs肥胖的5.3小时；p=.)并且需要额外的血管加压药（非肥胖者，19%与肥胖者，27%；CI，0.23-0.77）。然而，个性化的基于体重的给药尚未被证明可以缩短达到目标MAP的时间（基于体重的给药58分钟对比非体重给药60分钟，p=0.28）。相反，基于体重的给药与累积血管加压药剂量增加和AKI风险增加有关。这两种策略都被用作脓毒性休克试验的标准治疗，除了血管加压素外，没有推荐血管加压药的首选给药策略。对于感染性休克，加压素通常以固定的、非基于体重的剂量给药。值得注意的是，一些证据表明这可能不足以在BMI30kg/m2的患者中获得最佳的血流动力学反应。血管加压药的最大剂量和考虑辅助血管加压药治疗的最佳剂量在临床实践中各不相同。超过1mcg/kg/min的NE剂量与超过80%的死亡率相关。鉴于此人群中疾病的严重程度等明显混杂因素，该数据是有限的。在增加血管加压药剂量期间，可以尽早考虑使用辅助药物，如血管加压素、皮质类固醇或血管紧张素II以靶向各种途径，以减轻较高儿茶酚胺引起的毒性风险剂量。不同机构的最佳断绝血管压缩机策略也不尽相同。在停用血管加压素之前，确保患者血流动力学稳定，有足够的灌注和容量状态是最重要的（即尿量改善，乳酸2，MAP65mmHg，等等）。在停用血管加压素之前停用NE与降低反跳性低血压的风险有关，但与对临床结果的影响无关，如长期生存。血管加压素被推荐以统一的速度给药。在一项研究中，试图评估血管加压素下调与突然停用对停止加压药的影响，突然停用与低血压、出院率或总死亡率的差异没有关系。因此，当治疗小组认为合适时，可以通过突然停药来停止治疗。血管加压药治疗的风险根据血管加压药的药理特性，也可能发生心律失常。在具有β1活性的药物中，例如肾上腺素、多巴胺和少量去甲肾上腺素，心律失常可能表现为心动过速或心房颤动。使用不含β1活性的药物（例如去氧肾上腺素和加压素）可以减轻此类风险。肾上腺素还具有独特的副作用，其对β2受体具有活性，包括高乳酸血症和高血糖症。在监测乳酸作为灌注标志物时，应将肾上腺素引起的乳酸升高作为潜在的混杂因素考虑在内。从历史上看，血管加压药外周给药的安全问题包括外渗和外周缺血，因为它们具有有效的血管收缩特性。然而，包括最近对2名患者进行的荟萃分析在内的几项研究表明，当血管加压药外周给药平均持续22小时时，外渗并不常见（3.4%）。因此，在密切观察下对感染性休克患者短期外周血管加压药给药是安全的，如果不能紧急获得中心静脉通路，则不应停止治疗。建议通过肘前静脉中的大口径外周导管给药，以避免严重并发症。一个越来越受转载请注明：http://www.drwhh.com/hlff/15672.html
